НИЗКИЕ ДОЗЫ ЦИТОКИНОВ И ПСИХО-НЕЙРО-ЭНДОКРИННО-ИМУННЫЙ ПОДХОД В ДЕРМАТОЛОГИИ: НАСТОЯЩЕЕ И БУДУЩЕЕ

Posted 02.09.2016

20 Апреля 2015

Профессор и Глава кафедры дерматологии Университета им. Гульермо Маркони, Рим, Италия Директор Института дерматологии LifeCronos, Флоренция, Италия, Президент, Академии Всемирного Фонда Здравоохранения, Цюрих, Швейцария

Торелло Лотти

Введение в Медицину Низких Доз

В последние годы исследования в области молекулярной биологии, и патофизиологии выделили ключевую роль сигнальных молекул (гормоны, нейропептиды, цитокины и факторы роста) в физиологических и патологических процессах согласно новому унифицированному видению биологических функций организма, принципам психо-нейро-эндокринной-иммунологии (ПНЭИ) [1-6].

ПНЭИ видение сконцентрировано на роли двунаправленных перекрестных связей между психо-нейро-эндокринной и иммунной системами, управляемыми с помощью сложной сети сигнальных молекул, которые являются носителями биологической информации, необходимой для гомеостатической регуляции всех клеточных реакций. Нарушение перекрестных связей из-за дисбаланса между конкретными сигнальными молекулами стают фундаментом для начала воспалительных, аллергических и аутоиммунных заболеваний [7-9].

Сохранить и / или восстановить гомеостаз равновесия оси ПНЭИ и есть основной целью Медицины Низких Доз (МНД), которая предполагает, что использование биологических молекул помогает восстановить исходные физиологические условия (гомеостаз).

МНД представляет собой инновационный медицинский подход, который объединяет наиболее современные знания в области молекулярной биологии, ПНЭИ и исследованиях о ультранизких дозах.

МНД терапевтический подход основан на пероральном введении молекул-мессенджеров в целях:

Активировать патологически сниженный синтез цитокинов, гормонов, нейропептидов или факторов роста, физиологически связанных с иммунологией заболевания.
Уравновесить избыточный синтез цитокинов согласно принципам «противоположных» молекул.

В научной литературе сообщается, что пероральный прием цитокинов эффективен в модуляции иммунного ответа [10-12], но имеет критическую точку низкой биодоступности [13]: но этой проблемы можно избежать с помощью адекватного способа введения препарата. Использование низких доз активных молекул перорально в МНД (в диапазоне ^-9 (нанограммы) и 10^-15 (фемтограммы)) стало возможным благодаря применению ПКА (Технология последовательной кинетической активации). Эта инновационная система доставки лекарственного средства позволяет ультранизким концентрациям быть эффективными в основных экспериментальных подходах и клинической терапии, даже если доза ниже чем принятая минимальная эффективная доза.

Принципы МНД подтверждаются научными исследованиями: С 2009 года значительно выросло число научных публикаций [14-18] расширились знания о МНД эффективности и безопасности. Собранные данные показали эффективность низких доз ПКА цитокинов в лечении иммунных нарушений Th1 / Th2 / Th17 групп цитокинов.

МНД в дерматологии: инновационный терапевтический подход

Система защиты кожи состоит из трех основных уровней: кожный барьер, врожденный иммунитет и приобретенный иммунитет [19,20]. Каждый слой имеет определенную роль для защиты организма от внешних и внутренних воспалительных триггеров и инфекционных агентов. Нарушение на определенном уровне может отразиться на защитных функциях и потери иммунного гомеостаза кожи, что проявляется в патогенезе воспалительных заболеваний кожи.

Многочисленные дерматологические заболевания с серьезным воспалительным компонентом характеризуются наличием нарушений в иммунологическом балансе, которые в основном отражаются в дисбалансе между цитокинами, экспрессироваными Th1 и Th2 лимфоцитами-хелперами. Th1 / Th2 парадигма основана на фактах, что гипер-выработка Th1 цитокинов строго связана с органоспецифическими аутоиммунными заболеваниями: кожные заболевания, такие как псориаз, витилиго и очаговая алопеция.

Из 70-х годов [21] анти-цитокиновая терапия изучалось лечение аутоиммунных заболеваний, главным образом концентрировались на типичных Th1 цитокинах: интефероны, IL-1 и TNF-α и использование противоположных интерлейкинов, антител было протестировано для лечения очаговой алопеции, псориаза и атопического дерматита [22-24].

Использование цитокинов и других сигнальных молекул часто вступает в противоречие с необходимостью системного введения высоких доз препаратов, которые показывают широкий спектр дозозависимых побочных эффектов. [25-27].

Благодаря подходу МНД и наличия низкодозовых ПКА цитокинов, гормонов факторов роста, нейропептидов теперь можно использовать более низкие дозы сигнальных молекул (в диапазоне пиктограмм — фемтограмм) с терапевтическими результатами, сопоставимыми с применением высоких концентраций, но без побочных эффектов.

Многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное Роберти М.Л. и др. показало возможности использования конкретных низких доз ПКА цитокинов (IL-4 IL-10 IL-11, в концентрации 10 мкг / мл GUNA Spa Милан, Италия) для терапии псориаза.

Эффективность лечения низкими дозами цитокинов оценивалась с точки зрения улучшения состояния псориатических поражений и качества жизни. Оценивали с помощью оценочных шкал PASI (Psoriasis Area Severity Index) и DLQI (Dermatology Life Quality Index) для оценки степени повреждений и определения качества жизни соответственно. Авторы определили несколько ключевых моментов о влиянии испытуемых цитокинов при псориазе: терапия низких доз ПКА цитокинов является эффективной и безопасной и имеет долгосрочное действие.

Эта особенность может иметь решающее значение для лечения других хронических заболеваний, таких как витилиго- аутоиммунного дерматологического заболевания, которое характеризуется депигментацией кожи из-за потери кожных меланоцитов. При витилиго наблюдается дисбаланс экспрессии цитокинов на кожном уровне поражений, он вероятно вызван сдвигом иммунной системы с преобладанием Th1 / Th17 цитокинов (высокий уровень IL-1 и IL-17) и снижением регуляторных Th2-цитокинов (низкий IL-4 уровень). TNF-α также играет ключевую роль в окислительной стресс-опосредованной цитотоксичности, направленной против меланоцитов и кератиноцитов [28,29]. Дефицит меланоцитов оказывает центральную роль в витилиго депигментации. Увеличение отмирания меланоцитов вследствие нарушения переходных взаимосвязей между этими клетками и кератиноцитами.

Окислительный стресс (свободные кислородные радикалы) и другие воспалительные триггеры, такие как TNF-α индуцируют апоптоз кератиноцитов с последующим сокращением выработки кератиноцит-стимулирующих факторов SCF (Stem Cell Factor), ETS (Эндотелины) и, прежде всего, FGF (основной фактор роста фибробластов), что отрицательно влияет на жизнеспособность меланоцитов. Применение цитокинов-антагонистов (IL-10, анти-IL-1 и IL-4) способно нормализовать гиперсекрецию провоспалительных цитокинов и, в то же время, стимулировать производств меланина меланоцитами через применение низких доз FGF. Эта стратегия лечения представляет новый подход для лечения витилиго.

Выводы

Иммунный дисбаланс между Th1 / Th2 / Th17-опосредованной клеточной реакций является переломным моментом в этиологии многих дерматологических заболеваний и регуляция цитокинового дисбаланса может стать важным терапевтическим подходом.

К сожалению, вмешательство высокими дозами рекомбинантных цитокинов, антител и других сигнальных молекул эффективно против некоторых иммунных аспектов исследуемых заболеваний, но с другой стороны, этот подход имеет ряд неизбежных дозозависимых побочных эффектов; эти подводные камни являются особенно важными, учитывая, что аутоиммунные и воспалительные заболевания кожи часто имеют хронический характер.

Новые возможности для развития терапевтических стратегий на основе точно выверенных мер иммунного балансирования предоставляются возможными благодаря наличию лекарственных средств, содержащих низкие дозы ПКА-активированных цитокинов. Данные доклинических исследований в области МНД, научные доказательства эффективности и безопасности МНД подхода в лечении псориаза и терапевтически доказанная гипотеза, основанная на введении низких доз ПКА цитокинов для лечения витилиго позволяют предположить, что МНД терапевтический подход представляет собой уникальную возможность для развития инновационного иммунологического лечения дерматологических заболеваний, характеризующихся иммунным дисбалансом Th1 / Th2 / Th17.

Литература

1. Commins SP, Borish L, Steinke JW (2010) Immunologic messenger molecules: cytokines, interferons, and chemokines. J Allergy Clin Immunol 125: S53-72. [Crossref]
2. Bacchus W, Aubel D, Fussenegger M (2013) Biomedically relevant circuit-design strategies in mammalian synthetic biology. Mol Syst Biol 9: 691. [Crossref]
3. Ader R, Cohen N, Felten DL (1987) Brain, behavior, and immunity. Brain Behav Immun 1: 1-6.
4. Ader R, Felten D, Cohen N (1990) Interactions between the brain and the immune system. Annu Rev Pharmacol Toxicol 30: 561-602. [Crossref]
5. Ader R, Cohen N (1993) Psychoneuroimmunology: conditioning and stress. Annu Rev Psychol 44: 53-85. [Crossref]
6. Ader R, Cohen N, Felten D (1995) Psychoneuroimmunology: interactions between the nervous system and the immune system. Lancet 345: 99-103. [Crossref]
7. Haroon E, Raison CL, Miller AH (2012) Psychoneuroimmunology meets neuropsychopharmacology: translational implications of the impact of inflammation on behavior. Neuropsychopharmacology 37: 137-62. [Crossref]
8. Ngoc PL, Gold DR, Tzianabos AO, Weiss ST, Celedón JC (2005) Cytokines, allergy, and asthma. Curr Opin Allergy. Clin Immunol 5: 161-166. [Crossref]
9. Lourenço EV, La Cava A (2009) Cytokines in systemic lupus erythematosus. Curr Mol Med 9: 242-254. [Crossref]
10. Burnett AF, Biju PG, Lui H, Hauer-Jensen M (2013) Oral interleukin 11 as a countermeasure to lethal total-body irradiation in a murine model. Radiat Res 180: 595-602. [Crossref]
11. Hanson ML, Hixon JA, Li W, Felber BK, Anver MR, et al. (2014) delivery of IL-27 recombinant bacteria attenuates immune colitis in mice. Gastroenterology 146: 210- 221. [Crossref]
12. Forster K, Goethel A, Chan CW, Zanello G, Streutker C, et al. (2012) An oral CD3- specific antibody suppresses T-cell-induced colitis and alters cytokine responses to T-cell activation in mice. Gastroenterology 143: 1298-307. [Crossref]
13. Renukuntla J, Vadlapudi AD, Patel A, Boddu SH, Mitra AK (2013) Approaches for enhancing oral bioavailability of peptides and proteins. Int J Pharm 447: 75-93.[Crossref]
14. Gariboldi S, Palazzo M, Zanobbio L, Dusio GF, Mauro V, et al (2009) Low dose oral administration of cytokines for treatment of allergic asthma. Pulm Pharmacol Ther 22: 497-510. [Crossref]
15. D’Amico L, Ruffini E, Ferracini R, Roato I (2012) Low Dose of IL-12 stimulates T Cell response in cultures of PBMCs derived from Non Small Cell Lung Cancer Patients. Journal of Cancer Therapy 3: 337-342. [Cross ref]
16. Cardani D, Dusio GF, Luchini P, Sciarabba M, Solimene U, et al (2013) Oral Administration of Interleukin-10 and Anti-IL-1 Antibody Ameliorates Experimental Intestinal Inflammation. Gastroenterology Research 6: 124-133. [Crossref]
17. Radice E, Miranda V, Bellone G (2014) Low-doses of sequential-kinetic-activated interferon-gamma enhance the ex vivo cytotoxicity of peripheral blood natural killer cells from patients with early-stage colorectal cancer. A preliminary study Intern. Immunopharm 19: 66-73. [Crossref]
18. Roberti ML, Ricottini L, Capponi A, Sclauzero E, Vicenti P, et al. (2014) Immunomodulating treatment with low dose Interleukin-4, Interleukin-10 and Interleukin-11 in psoriasis vulgaris. J Biol Regul Homeost Agents 28: 133-139. [Crossref]
19. Turvey SE, Broide DH (2010) Innate immunity. J Allergy Clin Immunol 125: S24-32. [Crossref]
20. Dainichi T, Hanakawa S, Kabashima K (2014) Classification of inflammatory skin diseases: A proposal based on the disorders of the three-layered defense systems, barrier, innate immunity and acquired immunity. J Dermatol Sci 76: 81-89. [Crossref]
21. Skurkovich SV, Klinova EG, Eremkina EI, Levina NV (1974) Immunosuppressive effect of an anti-interferon serum. Nature 247: 551–552. [Crossref] Lotti T (2015) Low dose cytokine and the psycho-neuro-endocrine-immune approach in dermatology: Here is the future Glob Dermatol, 2015 doi: 10.15761/GOD.1000117 Volume 1(2): 51-53
22. Trepicchio WL, Ozawa M, Walters IB. (1999) Interleukin-11 therapy selectively downregulates type I cytokine proinflammatory pathways in psoriasis lesions. J Clin Invest 104: 1527-1537. [Crossref]
23. Skurkovich S, Korotky NG, Sharova NM, Skurkovich B (2005) Treatment of alopecia areata with anti-interferon-gamma antibodies. J Investig Dermatol Symp Proc 10: 283- 284. [Crossref]
24. Numerof RP, Asadullah K (2006) Cytokine and anti-cytokine therapies for psoriasis and atopic dermatitis. BioDrugs 20: 93-103. [Crossref]
25. Wallis RS (2007) Reactivation of latent tuberculosis by TNF blockade: the role of interferon gamma. J Investig Dermatol Symp Proc 12: 16-21. [Crossref]
26. Wallis RS, Broder M, Wong J, Lee A, Hoq L (2005) Reactivation of latent granulomatous infections by infliximab. Clin Infect Dis 41: S194-S1948. [Crossref]
27. Guerra I, Algaba A, Pérez-Calle JL, Chaparro M, Marín-Jiménez I, et al. (2012) Induction of psoriasis with anti-TNF agents in patients with inflammatory bowel disease: a report of 21 cases. Crohns Colitis 6: 518-523. [Crossref]
28. Sandoval-Cruz M, García-Carrasco M, Sánchez-Porras R, et al. (2011) Immunopathogenesis of vitiligo. Autoimmun Rev 10: 762-765. [Crossref]
29. Laddha NC(1), Dwivedi M, Mansuri MS, Gani AR, Ansarullah M, et al. (2013) Vitiligo: interplay between oxidative stress and immune system. Exp Dermatol 22: 245-250. [Crossref]

Copyright: ©2015 Lotti T. Эта статья с открытым доступом распространяется по условиям лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, указания оригинального автора и источника.