ЛЕЧЕНИЕ ПАПИЛЛОМАВИРУСА ЧЕЛОВЕКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТРАНСФАКТОРА 11 (ТФ 11)
Др. Массимо Дестро Костанити специалист в области акушерства и гинекологии, Милан, Италия
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ
Папилломавирус человека (HPV) является причиной изменений в регулировании клеточного цикла, что может привести к озлокачествленной трансформации эпителия шейки матки. Установлена также связь между инфекцией HPV и развитием карциномы аногенитальной области помимо шейки матки (анус, пенис, вульва и вагина). Геном HPV обнаружен почти во всех видах цервикальных карцином. Однако большинство случаев HPV не характеризуются риском онкогенного заболевания (провоцируют возникновение доброкачественных папиллом).
Данное исследование проводилось с целью определить эффективность нацеленного на профилактику рецидива заболевания лечения, т. к. результаты различных исследований показали возрастание риска проявления цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1 степени при воздействии персистирующего HPV. Существуют также данные о взаимосвязи разрешения заболевания HPV и ослабления симптомов лезии в аногенитальной области.
Участие в исследовании принимали представители обоих полов. К 4 группам пациентов была добавлена контрольная (нелеченые пациенты).
Группа 1: к мужчинам с разрастаниями применяли сначала метод электрохирургического иссечения, а затем – терапию TF 11.
Группа 2: к женщинам с разрастаниями применяли сначала метод электрохирургического иссечения, а затем – терапию TF 11.
Группа 3: мужчины с плоскими папилломами, которые реагировали на тест с уксусной кислотой, проходили последовательную терапию ТФ 11.
Группа 4: женщины с позитивным результатом теста по Папаниколау или биопсии койлоцитоза (при отсутствии клинических признаков) проходили последовательную терапию ТФ 11. Пациенты контрольной группы были разделены на 4 группы по типу лезии, без прохождения терапевтических процедур; за ними наблюдали с целью оценки развития заболевания. Все пациенты прошли предварительную консультацию и были обследованы по прошествии 1, 3, 6 и 12 месяцев. Согласно протоколу прием 1 таблетки по понедельникам, вторникам, средам, четвергам и пятницам на протяжении 8 недель впоследствии был перенесен на понедельники, среды и пятницы для 4 последующих недель. Лечение проводилось каждые 3 месяца с приемом 1 таблетки по понедельникам, средам и пятницам на протяжении 4 недель. Результаты исследования оказались более чем удовлетворительными, т. к. у пациентов, соблюдающих терапевтический протокол, наблюдалось почти полное исчезновение патологий HPV. Электрохирургическое лечение разрастаний показало эффективность в устранении клинически видимых разрастаний, их рецидивов. В случае комбинирования этого метода с использованием ТФ 11в 97% случаев вирусной персистенции не обнаружено.
Ключевые слова: HPV, трансфактор, ТФ 11, кондиломы, иммунопрофилактика, цервикальная карцинома
ВВЕДЕНИЕ
Папилломавирус человека (HPV) связан с генезисом целого ряда доброкачественных папиллом слизистой, слизисто-кожной и кожной областей (кондилома, верруциформная эпидермодисплазия, папиллома).
Уже сейчас общеизвестным фактом является принадлежность специфических типов HPV к заболеваниям карциномы шейки матки (90% случаев) и неоплазии аногенитальной области (50% случаев). Также подсчитан процент принадлежности воздействия вируса на возникновению кожных опухолей (20%).
HPV имеет специфическую связь с плоским эпителием или клетками-предшественниками (базальные резервные клетки). Таким образом, HPV влечет изменения в регулировании клеточного цикла, что может привести к озлокачествленной трансформации эпителия шейки матки. Геном HPV обнаружен почти во всех видах цервикальных карцином. Однако большинство штаммов HPV не являются онкогенными, вызывая доброкачественную папиллому.
Недавние исследования подтвердили наличие связи между HPV и цервикальной интраэпителиальной неоплазией. Эта связь даже более значительна, чем влияние табака на легочную карциному или гепатита В – на гепатическую карциному. Также была установлена связь между инфекцией HPV и развитием карциномы аногенитальной области помимо шейки матки (анус, пенис, вульва и вагина) и негенитальной области (полость рта и пищевод).
Длительность периода перехода от воздействия вируса до появления лезии составляет от нескольких недель до месяцев (и более). В некоторых исследованиях (катамнестических), проведенных на пациентках с ДНК HPV, цитологические изменения проявлялись только по прошествии 6-24 месяцев. Некоторые авторы утверждают, что вирус может оставаться в эпителии (в базальных резервных клетках) на протяжении долгого периода времени, не вызывая морфологических аномалий.
Другие исследования показывают влияние хронической инфекции HPV на возрастание риска заболевания цервикальной интраэпителиальной неоплазии 1 степени.
Существуют также данные, иллюстрирующие связь между разрешением заболевания и ослаблением симптомов цервикальной лезии.
ХАРАКТЕРИСТИКА ВИРУСА
HPV – это относительно небольших размеров (55 нм капсид; 8 т.н. геном) ДНК содержащий вирус с двухцепочной ДНК. Вирусная ДНК состоит из трех основных цепей: «верхняя» цепь (регулятивная функция; содержит структуры, отвечающие за транскрпцию), «ранняя» цепь (содержит множество генов, задействованных в вирусной ауторепликации) и «структурная» цепь. Последняя состоит из двух частей: L1, самая большая цепь, ответственная за формирование капсида; и L2, ответственная за встраивание вирусной ДНК в генный материал.
В настоящее время известно более 100 типов HPV, из которых 40 могут вызывать инфицирование генитального тракта. Воздействие вирусного онкогенного типа повышает вероятность возникновения хронической инфекции, что способствует вирусной интеграции и является предрасполагающим к развитию неоплазии фактором (это непосредственно касается вирусной нагрузки). Приблизительно половина случаев возникновения рака шейки матки относится к воздействию онкогенного HPV 16. Не менее онкологически опасными вирусными типами являются HPV 18, 3, 45, 25, 35, 39,51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и W13b (очень распространен). Была также установлена значительная географическая изменчивость в превалировании некоторых онкогенных типов вируса.
Интеграция вирусной ДНК в клеточный геном происходит в поздней фазе после HPV-инфицирования. Это способствует дальнейшей экспрессии онкопротеинов HPV
E6 и E7, котрые взаимодействуют с опухолевыми супрессорными белками и инактивируют их (изменяя клеточный цикл). Возникновение генетической нестабильности может привести к серьезному нарушению на клеточном и хромосомном уровнях от воздействия HPV и дополнительных факторов (напр. курение), либо к патогенным мутациям. К счастью, персистенция вируса для процесса интеграции скорее исключение, чем правило. Большинство Папилломавирусов оставляют «окно» для вмешательства в процесс распространения. В промежутке между проникновением вируса и развитием злокачественной папилломы происходит поэтапный процесс, который занимает не менее 10 лет. Это объясняет факт более частого возникновения заболевания цервикальной маточной карциномы у женщин среднего и старшего возраста, чем у 20-летних женщин (хотя в этом возрасте фиксируется самый высокий уровень HPV-инфицирования). Эти аспекты учитываются в процессе лечения пациентов подросткового и юного возраста.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследование проводилось с группой пациентов (мужчин и женщин) возрастом от 16 до 47 лет в период с 01.09.1998 г. по 30.04.2000 г. Проведенные обследования (гинекологическое обследование, вульвоскопия, кольпоскопия, обследование мужских гениталий, пенископия, цитологические и биопсийные тесты) показали наличие вызванных HPV признаков.
Участие в исследовании принимали представители обоих полов. К 4 группам пациентов была добавлена контрольная (нелеченые пациенты).
Группа 1: к мужчинам с разрастаниями применяли сначала метод электрохирургического иссечения, а затем – терапию TF 11.
Группа 2: к женщинам с разрастаниями применяли сначала метод электрохирургического иссечения, а затем – терапию TF 11.
Группа 3: мужчины с плоскими папилломами, которые реагировали на тест с уксусной кислотой, или с папилломой эпителия (диаметром 2-30 мм) проходили последовательную терапию ТФ 11.
Группа 4: женщины с позитивным результатом теста по Папаниколау или биопсии койлоцитоза (при отсутствии клинических признаков) проходили последовательную терапию ТФ 11.
Пациенты контрольной группы были разделены на 4 группы по типу лезии, без прохождения терапевтических процедур; за ними наблюдали с целью оценки развития заболевания.
Все пациенты прошли предварительную консультацию. Проверки проводились через 1 месяца без определения эффективности использования ТФ 11, а также через 3,6 и 12 месяцев после определения эффективности.
Согласно протоколу прием 1 таблетки по понедельникам, вторникам, средам, четвергам и пятницам на протяжении 8 недель впоследствии был перенесен на понедельники, среды и пятницы для 4 последующих недель. Лечение проводилось каждые 3 месяца с приемом 1 таблетки по понедельникам, средам и пятницам на протяжении 4 недель.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Проверки, сделанные после 3 месяцев с начала лечения, показали персистентность рецидивирования либо наличие клинического проявления HPV инфекции в 75 из 160 случаев (47%) – 19 из 38 (50%) в первой группе (разрастания), 16 из 43 (37%) во второй группе (разрастания), 25 из 39 (64%) в третьей группе (плоские папилломы), 15 из 40 (38%) в четвертой группе.
– Результаты проверки пациентов по прошествии 6 месяцев показали снижение уровня персистентности рецидивирования до 19%, т.е. 31 из 160 пациентов – 6 из 38 (16%) в первой группе, 7 из 43 (16%) во второй, 10 из 39 (26%) в третьей, 8 из 40 (20%) в четвертой.
– После 12 месяцев терапии процент персистентности рецидивирования достиг отметки 3, т. е. 5 из 160 пациентов – 1 из 38 (3%) в первой группе, 3 из 43 (7%) во второй, ни одного в третьей, 1 из 40 (3%) в четвертой.
В контрольной группе (45 пациентов) – 37 (82%), 24 (53%) и 26 (58%) пациентов соответственно подверглись действию персистентности рецидивирования либо клиническому проявлению HPV инфекции на всех четырех этапах (3,6 и 12 месяцев).
КОММЕНТАРИЙ
Исследование проводилось с целью определить эффективность нацеленного на профилактику рецидива заболевания лечения: результаты различных исследований показали возрастание риска проявления высокоуровневой цервикальной интраэпителиальной неоплазии при воздействии персистентного HPV. Существуют также данные о взаимосвязи разрешения заболевания HPV и ослабления симптомов лезии в аногенитальной области. Эффективность традиционных неиммунных методов ограничивается их локальным характером – они способны ликвидировать очаг инфекции HPV, но не предотвращать рецидивы заболевания. Использование α-Интерферона, с помощью которого устраняются кондиломы (посредством повторяющейся внутриочаговой инфильтрации), либо лечения с применением имиквимода (5%-ый крем) – не предотвращают возникновение рецидива. Данное заболевание хоть и не является систематичным, характеризуется большей областью инфицирования, чем другие заболевания с видимыми пораженными участками. На данный момент многие исследовательские группы заняты разработкой вакцин против HPV инфекции терапевтического либо профилактического действия. Однако, до получения действительно эффективного лекарственного вещества еще далеко, исследование все еще не продвинулось дальше второй фазы. Пройдет еще много лет, прежде чем будет представлена эффективная вакцина; тем временем единственным выходом является лечение с использованием специфических иммуномодуляторов. Трансфактор 11 является идеальным средством предупреждения рецидивов заболевания; не имеет побочных эффектов.
ВЫВОДЫ
В ходе данного исследования были получены весьма удовлетворительные результаты – в результате применения терапевтических процедур наблюдалось практически полное устранение HPV-вирусных папиллом. Электрохирургическое лечение папилломного разрастания показало эффективность в устранении видимого разрастания клеток, его рецидива. В случае комбинирования этого метода с использованием ТФ 11в 97% случаев вирусной персистенции не обнаружено.
