A low-dose multicomponent medication as a new approach in prevention and early add-on treatment of recurrent respiratory infections in children: a Delphi Consensus

European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2024; 28: 4156-4169

Дельфійський консенсус

ЦИТОМІКС

Низькодозований багатокомпонентний препарат як новий підхід до профілактики та раннього додаткового лікування рецидивуючих респіраторних інфекцій у дітей

 

АНОТАЦІЯ. – МЕТА: Рецидивуючі респіраторні інфекції (РРІ) є складним викликом у клінічній практиці педіатрів. Попередній Міжтовариський консенсус визначив критерії для ідентифікації дітей з РРІ та оцінив доступні методи лікування з урахуванням ступеня доказовості. МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ: Цей Дельфійський консенсус запропонував низку тверджень щодо практичного використання Цитоміксу, багатокомпонентного препарату з низькими дозами. Учасниками повинні бути педіатри первинної медичної допомоги, приватної практики та лікарень/університетів з великим досвідом використання цього продукту для лікування дітей різного віку з РРІ. Сто дванадцять італійських педіатрів проголосували за ці твердження. РЕЗУЛЬТАТИ: Рівень згоди був високим для всіх тверджень (від 69,6% до 99,1%). Учасники висловили своє задоволення використанням цього препарату, який може бути цінним та безпечним варіантом для профілактики та доповнення до лікування дітей з респіраторними інфекціями (РРІ). Ці твердження відображають їхні особисті думки, засновані на щоденній клінічній практиці.

ВИСНОВКИ: Результати цього консенсусу за методом Дельфі стали внеском для подальших досліджень, заснованих на доказах, що підкреслюють ефективність низьких доз препаратів як для профілактики, так і для лікування РРІ.

M. AGOSTI1, A. ARRIGHI2, S. BERNASCONI3, G. BONA4, G. CIPRANDI5, S. LEONARDI6, G.L. MARSEGLIA7,8

Вступ

Повторні респіраторні інфекції (ПРІ) є поширеною проблемою в дитячому віці, оскільки приблизно 25% дітей віком до одного року та 6% дітей протягом перших шести років життя мають ПРІ. Верхні дихальні шляхи зазвичай уражаються частіше, ніж нижні, і деякі діти можуть мати ПРІ виключно в цій ділянці. Соціальний та економічний вплив ПРІ має глобальний характер, вимагаючи частого медичного втручання та нерідко призводячи до призначення неналежних або непідтверджених методів лікування.

Хоча діти зазнають багатьох респіраторних інфекцій протягом дитинства, клініцисти протягом десятиліть не мали чітких настанов щодо ведення повторних станів. У 2021 році Італійський міжсуспільний консенсус встановив вікові критерії для визначення ПРІ, які включають: (i) діти віком 1–3 роки з ≥6 респіраторними інфекціями на рік або двома епізодами легкої пневмонії; (ii) діти віком 3–6 років з ≥5 респіраторними інфекціями на рік або двома епізодами легкої пневмонії; (iii) діти віком 6–12 років з ≥3 респіраторними інфекціями на рік або двома епізодами легкої пневмонії. Критерії виключення включають первинні або вторинні імунодефіцити, муковісцидоз (МВ) та/або захворювання, пов’язані з білком регулятора трансмембранної провідності муковісцидозу (CFTR), первинну циліарну дискінезію (ПЦД), бронхоектази, не пов’язані з МВ, генетичні розлади, серцево-дихальні вади розвитку, нервово-м’язові розлади, хронічні захворювання легень та локалізовані ПРІ, наприклад, повторний риносинусит, середній отит і фаринготонзиліт.

Крім того, ПРІ мають типову сезонність, із найвищим рівнем захворюваності восени та взимку. Хоча етіологічні агенти не завжди виявляються, віруси є найпоширенішою причиною інфекцій, а риновіруси, аденовіруси, метапневмовірус, боговірус, респіраторно-синцитіальний вірус (RSV), коронавіруси та герпесвірус-6 є найчастіше ізольованими агентами. Кожен вірус може спричиняти специфічні клінічні прояви, наприклад, RSV переважно викликає бронхіоліт, а риновіруси — звичайну застуду. Хоча ці стани часто значно покращуються до 12 років, справжнім викликом для педіатрів є розрізнення випадків, які потребують комплексної діагностики та цілеспрямованого лікування, від тих, що цього не потребують.

Особиста та сімейна медична історія, а також ретельний клінічний огляд зазвичай достатні для виявлення пацієнтів із підозрою на основні захворювання, такі як муковісцидоз, імунодефіцитні синдроми чи вроджені аномалії дихальних шляхів, які потребують негайного обстеження. До факторів ризику ПРІ належать недоношеність, ранній контакт із інфекційними агентами, обмежене грудне вигодовування, проживання у великій сім’ї, незрілість імунної системи, вплив батьківського куріння та забруднення повітря, атопія та алергія, неправильне харчування та низький соціально-економічний статус. Крім того, частота ПРІ здається вищою, а перебіг респіраторних інфекцій може бути тяжчим у деяких групах, наприклад, у дітей із синдромом Дауна. Тяжкі інфекції, неефективна відповідь на стандартну терапію та ізоляція атипових або опортуністичних патогенів у дітей із повторними інфекційними епізодами є тривожними ознаками небезпечних ПРІ.

Щодо можливого профілактичного лікування ПРІ, попередній міжсуспільний консенсус зазначив, що практично всі застосовувані засоби мали слабкі або сильні негативні рекомендації. Лише один бактеріальний лізат і підотимод отримали слабкі позитивні рекомендації для окремих груп. Однак багато лікарів у реальній практиці використовують імуномодулятори, щоб запропонувати рішення батькам, які потребують допомоги з проблемами здоров’я їхніх дітей. У цьому контексті фармакологія низьких доз може представляти нове можливе рішення.

Фармакологія низьких доз базується переважно на пероральному введенні фізіологічно низьких доз сигнальних молекул (цитокінів, гормонів, нейропептидів і факторів росту). Сигнальні молекули низьких доз діють у фізіологічному діапазоні від мікрограмів до фемтограмів, тобто від 10⁻⁶ до 10⁻¹⁵ М. Активність цитокінів низьких доз включає специфічні внутрішньоклітинні шляхи трансдукції сигналу та посилює біологічну функцію клітини, сприяючи міжклітинній взаємодії. Їх низька концентрація запускає активацію рецепторів, уникаючи явищ насичення та можливого «заморожування» рецепторів. Докази свідчать, що пероральне введення цитокінів може ефективно модулювати імунну відповідь. Завдяки чудовій доступності слизова оболонка ротової порожнини є потенційно ефективним інтерфейсом для введення активних молекул, переважно пептидної природи. Механізм дії перорально введених пептидів включає антигенпрезентувальні клітини (АПК) на рівні епітелію слизової оболонки рота. Сигнальні молекули виявляються АПК безпосередньо в слизовій оболонці рота та презентуються імунокомпетентним Т-клітинам у орофарингеальних лімфатичних вузлах, викликаючи специфічну імунну відповідь. Починаючи з 2009 року, доклінічні та клінічні дослідження показали ефективність і безпеку фармакології низьких доз.

**Цитомікс** (Guna S.p.a., Мілан, Італія) — це багатокомпонентний препарат низьких доз для перорального введення, який містить рослинні компоненти (концентрація 10⁻³ М), речовини тваринного походження (похідні свинини, концентрація 10⁻⁹ М) і сигнальні молекули, такі як фактори росту, інтерлейкіни та інтерферони (концентрація 10⁻⁹ М і нижче). Склад Цитоміксу розроблено для активації вродженого та адаптивного клітинно-опосередкованого імунітету та одночасної модуляції запальних процесів.

Цитомікс характеризується трьома групами компонентів: рослинними, біологічними/біотехнологічними та тваринними. Рослинні компоненти включають Ananassa sativa (з високим вмістом бромелаїну), яка традиційно використовується для лікування широкого спектра запальних станів, Centella asiatica, що має імуномодулювальну та протизапальну активність, і Vaccinium vitis із вмістом флавоноїдів, які вважаються потужними антиоксидантами та протизапальними агентами. Біологічні/біотехнологічні компоненти (сигнальні молекули) виконують модулювальну дію на імунну систему. До них належать G-CSF, IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-4 та IL-6.

– **Фактор стимуляції колоній гранулоцитів (G-CSF)** — це плейотропний гематопоетичний фактор росту, який регулює проліферацію та диференціацію прогеніторних клітин у кістковому мозку та вивільнення зрілих нейтрофілів у периферичну кров. Він також посилює антитілозалежну клітинно-опосередковану цитотоксичність (ADCC) і продукцію супероксидних аніонів.

– **Інтерферон-γ (IFN-γ)** чинить потужну імунорегуляторну дію на різні клітини, спрямовує диференціацію наївних Т-клітин у Th1, індукує дозрівання CD8+ клітин і активацію макрофагів, а також сприяє цитотоксичності з боку NK-клітин. IFN-γ також є важливим для імунної реакції проти внутрішньоклітинних патогенів і чинить потужний фагоцит-активуючий ефект.

– **Інтерлейкін-1β (IL-1β)** запускає початок прозапальних реакцій, активуючи вроджений імунітет і стимулюючи В- та Т-лімфоцити.

– **Інтерлейкін-2 (IL-2)** є плейотропним фактором росту для Т- і В-лімфоцитів. Разом із IL-12 він підвищує цитотоксичність NK-клітин.

– **Інтерлейкін-4 (IL-4)** сприяє розширенню В-лімфоцитів і активує реакцію макрофагів.

– **Інтерлейкін-6 (IL-6)** сприяє відповіді на інфекцію, синтезу білків гострої фази та дозріванню В-лімфоцитів.

Компоненти тваринного походження включають три похідні свинячих органів (Glandula Thymi suis, Medulla ossissuis, Vasa lymphatica suis), які діють імунологічно на рівні відповідних людських органів, сприяючи модуляції запальних явищ.

У 2018 році доклінічне дослідження показало, що Цитомікс може значно підвищувати експресію В-клітин пам’яті, IFN-γ, IL-6, IgA та IgM (зменшуючи IgG для перемикання ізотипів) і модулювати експресію IL-10. Ці результати in vitro свідчать про потенційне клінічне застосування в ранній імунній відповіді проти патогенів.

На основі цих даних консенсус Дельфі щодо ведення ПРІ із застосуванням цього багатокомпонентного препарату низьких доз залучив велику групу італійських педіатрів первинної ланки, приватної практики та лікарень/університетів.

Матеріали та методи

Метод Дельфі: 

Модифікований метод Дельфі був спрямований на досягнення консенсусу серед італійських педіатрів щодо ведення повторних респіраторних інфекцій (ПРІ) на основі реального клінічного досвіду.

Обмежена група незалежних експертів сформувала керівний комітет, який розробив перелік тверджень для голосування. Перший раунд процесу Дельфі включав анонімний та інтерактивний зворотний зв’язок і голосування, що дозволило групі педіатрів первинної ланки, приватної практики та лікарень/університетів (Консенсусна панель), які активно займаються веденням дітей із ПРІ, висловити ступінь згоди з кожним твердженням.

Учасники-педіатри мали значний досвід використання Цитоміксу в клінічній практиці (щонайменше 15 років) та спеціалізацію в педіатрії. Крім того, попередня анкета (передтест) була подана для правильного формулювання тверджень і структури консенсусу Дельфі.

Процес консенсусу Дельфі проводився з січня 2024 року по березень 2024 року. Веб-анкета з множинним вибором була надіслана Консенсусній панелі для збору конкретної інформації щодо змісту процесу Дельфі. Консенсусна панель для голосування складалася з 112 італійських педіатрів.

Консенсусна панель мала оцінити ступінь згоди з кожним твердженням анкети за 5-бальною шкалою Лайкерта, від 1 (категорично не згоден) до 5 (повністю згоден). Кожен експерт надавав індивідуальний та анонімний зворотний зв’язок щодо тверджень, враховуючи особистий досвід ведення ПРІ та клінічні докази. Кількість і відсоток учасників, які оцінили кожне твердження як 1–2 (незгода) або 4–5 (згода), були підраховані (таблиця I).

Керівний комітет обговорив результати на віртуальній зустрічі. Консенсус вважався досягнутим, якщо щонайменше 66,6% учасників Консенсусної панелі погодилися з твердженням і це було схвалено керівним комітетом. Для підвищення рівня відповідей учасникам періодично надсилалися нагадування про незавершене опитування електронною поштою.

Твердження

Твердження охоплюють дві основні теми: перша стосується визначення ПРІ, а друга — ведення ПРІ з використанням багатокомпонентного препарату низьких доз. У таблиці II підсумовано 18 тверджень.

Програмне забезпечення

Для проведення опитування/анкети Дельфі використовувалася спеціально розроблена веб-додаток (розроблений на PHP версії 8.0, база даних MySql, фронтенд HTML5/CSS3/JAVASCRIPT).

Таблиця I. Зведений огляд

Тема A: Визначення ПРІ

1. Повторні респіраторні інфекції (ПРІ) є клінічним станом, який часто спостерігається у дітей і є основною причиною захворюваності в країнах із високим рівнем доходу. Таким чином, ПРІ становлять значний виклик для педіатрів. Крім того, ПРІ мають значний соціальний та економічний вплив через високий рівень звернень до медичних закладів, пропуски шкільних занять і відсутність батьків на роботі.

2. Серед індивідуальних факторів ризику ключову роль відіграє імунологічна недосвідченість, поряд із раннім початком відвідування дитячих колективів, пасивним курінням і забрудненням навколишнього середовища, низькою вагою при народженні або недоношеністю та/або наявністю атопії.

3. Першим діагностичним кроком для ПРІ є виключення хронічних патологічних станів, таких як повторні інфекції виключно в одній ділянці (наприклад, повторний риносинусит, повторний середній отит, повторний фаринготонзиліт), відомі первинні або вторинні імунодефіцити (включаючи дефіцит IgA), муковісцидоз та/або захворювання, пов’язані з білком CFTR, первинна циліарна дискінезія, бронхоектази, не пов’язані з муковісцидозом, генетичні патології, відомі вади серцево-дихальної системи, нервово-м’язові патології та інші наявні хронічні захворювання легень.

4. Критерії для визначення дитини з ПРІ в педіатричному віці такі:

• 1–3 роки: 6 або більше інфекцій дихальних шляхів (одна з яких може бути пневмонією, включаючи тяжку пневмонію) на рік або 2 легкі випадки пневмонії, підтверджені клінічними критеріями та/або рентгенографією, на рік.
• 3–6 років: 5 або більше інфекцій дихальних шляхів (одна з яких може бути пневмонією, включаючи тяжку пневмонію) на рік або 2 легкі випадки пневмонії, підтверджені клінічними критеріями та/або рентгенографією, на рік.
• 6–12 років: 3 або більше інфекцій дихальних шляхів (одна з яких може бути пневмонією, включаючи тяжку пневмонію) на рік або 2 легкі випадки пневмонії, підтверджені клінічними критеріями та/або рентгенографією, на рік.

5. Більшість респіраторних інфекцій у дітей викликані вірусами (наприклад, риновірус, респіраторно-синцитіальний вірус, аденовірус, вірус грипу).

6. ПРІ можуть бути пов’язані з погіршенням респіраторної функції, зловживанням і неправильним використанням антибіотиків та погіршенням якості життя не лише дитини, а й усієї сім’ї.

Тема B: Лікування та профілактика ПРІ

7. Лікування ПРІ зазвичай базується на симптоматичних препаратах (наприклад, ібупрофен, парацетамол, інгаляційні або системні кортикостероїди) та антибіотиках, часто призначених неналежно.

8. Ефективна стратегія профілактики ПРІ має бути основною метою в клінічній практиці. Для цієї мети звичайні імуномодулятори для профілактики ПРІ широко використовуються в щоденній практиці.

9. Нещодавній міжсуспільний консенсус визнав слабку ефективність профілактики ПРІ на основі використання:

• Модифікаторів біологічної відповіді (BRM).
• Пробіотиків, пребіотиків, симбіотиків, постбіотиків.
• Лізатів і бактеріальних екстрактів.
• Вітамінів і мікроелементів.
• Вакцинації проти грипу та пневмококу.
• Промивань носа гіалуроновою кислотою, термальними водами, ресвератролом.
• Зменшення факторів ризику.
• Адено/тонзилектомії.
• Антибіотикопрофілактики.

10. Комплементарні або альтернативні імуномодулювальні втручання для профілактики ПРІ можуть бути альтернативою.

11. Пероральне введення цитокінів виявилося ефективним у модуляції імунної відповіді.

12. Цитомікс — це багатокомпонентний продукт низьких доз, який базується на цитокінах і компонентах природного походження, здатних модулювати імунну відповідь, діючи на вроджений і адаптивний імунітет.

13. Цитомікс має хороший профіль безпеки та переносимості.

14. Цитомікс може покращувати ранню відповідь на патогени.

15. Цитомікс може розглядатися для ведення ПРІ.

16. Для профілактики ПРІ рекомендована доза Цитоміксу становить 5 гранул на день протягом 12 тижнів.

17. Цитомікс може бути доданий до раннього лікування гострих ПРІ.

18. Для раннього лікування гострих епізодів ПРІ рекомендована доза Цитоміксу становить 10 гранул на день, двічі на день протягом 2–3 днів, з продовженням по 5 гранул двічі на день протягом 5–7 днів.

Результати